Endometrioziste Genetik Yatkınlık

Aday genler tam olarak tanımlanmamış olsa da, genetik faktörler endometriozisin etyopatogenezinde rol oynar.

Anahtar Noktalar

• Her ne kadar endometriozisin altında yatan mekanizma açıkça anlaşılmasa da, genetik ve immünolojik faktörler de dahil olmak üzere çok faktörlü etkileşimlerin ortaya çıkması yaygın olarak kabul edilmektedir.

Önemi

• Endometriozisin patogenezinde rol oynayan genetik nedenlerin son teknolojik gelişmelerle anlaşılması, hastalığın erken tanı ve tedavisine olanak sağlayacaktır.

Ne yapıldı?

• Bu derleme endometriozisin altında yatan genetik nedenleri araştıran çalışmaları özetlemektedir.
• 1980 ve 2018 yılları arasında yayınlanan inceleme, gözlem, kohort ve vaka kontrol çalışmaları dahil olmak üzere yayınlanmış tüm literatürler, MEDLINE veri tabanının çevrimiçi olarak aranması ve ilgili yayınların manuel olarak araştırılmasıyla değerlendirildi.

Anahtar Sonuçlar:

• Endometrioziste genetik yatkınlığa dair ilk çalışma 1980 yılında Simpson ve ark. tarafından gerçekleştirilmiştir. 123 endometriozisli kadın değerlendirildiğinde birinci derece akrabaların kontrol grubuna göre %6.9’unun daha fazla etkilendiği bulundu.
• Hadfield, ikiz çalışmalarında ikizlerde endometriozisin aynı şiddet ile teşhis edildiğini gösterdi. Treolar ve ark. monozigotik ve dizotik ikizler arasındaki uyum oranının 2:1 ve kız kardeşlerin endometriozis için genetik risk oranının 2.34 olduğunu göstermiştir.
• Endometriozis etiyopatogenezinde rol oynayan aday genler, steroidogenez, cinsiyet hormonu reseptör aktivitesi, inflamasyon bağışıklık tepkisi, doku yeniden şekillenmesi, yeni damar yapımı, metabolizma düzenlenmesi ve DNA replasmanının moleküler değişimleriyle ilgilidir.
• Östrojen ve progesteron reseptör-ligand sinyalindeki polimorfizm bozulması ve progesterone karşı doku hassasiyetinin değişmesinin hormonal dengeyi bozduğu ve östrojenik aktiviteyi arttırdığı gösterilmiştir.
• Dönüştürücü büyüme faktörü beta 1’i (TGFβ1) ve tümör nekroz faktörü alfa’yı da (TNFa) içeren sitokin polimorfizmleri, endometriozis patogenezinde enflamatuar cevap değişikliklerinin mevcut olduğunu gösterdi.
• Semino ve diğerleri ektopik endometriyotik hücrelerin, daha fazla sınıf I majör histo-uyumluluk kompleksi (MHC) moleküllerini (HLA sistemi) eksprese ettiğini ve böylece doğal katil (NK) hücre aracılı ölümü önleyerek endometrioziste daha uzun sağkalımla sonuçlandığını gösterdi.
• Yeni damar oluşumu ve doku yeniden modellenmesi açısından, diğer patogenetik mekanizmalar; Vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF) ve endotel büyüme faktörü reseptörü (EGFR) yeni damar oluşumunu düzenleme, doku yeniden modellenmesi ve hücre proliferasyonunda rol oynar.
• Endometriozis gelişimi ile oksidatif stres arasındaki ilişki DNA onarımındaki genetik polimorfizm ile açıklanmıştır.
• Öte yandan başlangıç patojenik hipotezi olmadan belirli bir gen veya bölgeyi önceden seçmeden, aile bağı analizi, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve yeni nesil sekanaslama çalışmalarını (NGS) içeren “hipotezsiz” yaklaşım bulunmaktadır.
• Belirli bir hastalığın ailesel toplanmasına yol açan nadir değişken genleri tespit etmeyi amaçlayan aile bağlantı çalışmaları, 10q26 ve 20p1330 kromozom bölgeleri ile güçlü bir bağlantı göstermiştir.
• GWAS’lar, hastalık riski ile ilişkili genel popülasyonda ortak genetik varyantları tanımlar. Uluslararası Endogene Konsorsiyumu (IEC) düzenlene ilk (2010) ve ikinci GWAS (2011) özellikle SNP’lerle özellikle evre III-IV endometriozis arasında önemli bir ilişki tanımlanmıştır.
• Bununla birlikte, endometriozis ile ilişkili spesifik genler henüz GWAS kullanılarak tanımlanmamıştır.

ÖZET

Endometriozis, özellikle üreme çağındaki kadınlarda karşılaşılan östrojen bağımlı bir jinekolojik hastalıktır. Endometriozis malign bir hastalık olmamasına rağmen, ektopik endometrial dokunun kendi etrafında oluşturduğu inflamasyon nedeniyle semptomları hafif ila şiddetli arasında değişir.

Kesin etiyopatogenetik mekanizma anlaşılmasa da birkaç mekanizma, genetik yatkınlığın varlığını desteklemektedir. Angioni liderliğindeki İtalya ve Yunanistan’dan bir grup bilim adamı, yakın zamanda “Gynecologic Endocrinology” adlı dergide “Endometriozis genetiği: kapsamlı bir derleme” başlıklı bir inceleme yayınladı. Yazarlar, 1980’den 2018’e kadar yayınlanan tüm inceleme, gözlem, kohort ve vaka kontrol çalışmalarını değerlendirerek endometriozis ve genetik arasındaki ilişkiyi gözden geçirmeyi amaçlamıştır.

Çalışmalar arasında bazı tutarsız ve çelişkili sonuçlar olsa da son teknolojik gelişmelere bağlı olarak, endometriozis ile genetik ilişki daha iyi anlaşılmış olabilir. Bazı aday genlerin endometriozisin etyopatogenezinde rol oynadığı tespit edilmiştir. Bununla birlikte, endometrioziste spesifik bir genetik risk belirlemek henüz mümkün değildir. Endometriozisin genetik yatkınlığını destekleyen ilk çalışma, 1980 yılında histolojik olarak doğrulanmış endometriozisli 123 kadını değerlendiren ve birinci derece akrabaların %6,9’unun kontrol grubuna göre daha fazla etkilendiğini tespit eden Simpson tarafından yayınlanmıştır.

İkiz çalışmalar, ikizlerde endometriozisin aynı şiddette gerçekleştiğini ortaya koymuştur. Genetik analizler, endometriozis etiyopatogenezinin, steroidogenezin, cinsiyet hormonu reseptör aktivitesinin, enflamasyonun, immün tepkinin, doku yeniden modellenmesinin, yeni damar oluşumunun metabolizma düzenlemesinin ve DNA onarımının moleküler değişiklikleriyle ilgili olduğunu gösterdi. Progesterona karşı değişmiş doku hassasiyetine sebep olan östrojen ve progesteron reseptör-ligand sinyallerindeki bozulmanın sebebi, östrojenik aktiviteyi artırmak için oluşan hormonal denge değişikliğidir.

Dönüştürücü büyüme faktörü beta 1’i (TGFβ1) ve tümör nekroz faktörü alfa’yı da (TNFa) içeren sitokin polimorfizmleri gibi inflamatuar cevap değişiklikleri endometriozis patogenezinde yer almaktadır. Ektopik endometriyotik hücrelerin, daha fazla sınıf I majör histo-uyumluluk kompleksi (MHC) moleküllerini (HLA sistemi) eksprese etmesi endometrioziste sağ kalımı arttıran doğal katil hücre aracılı ölümlerini engellemektedir. Araştırmacılar “Genetikteki hızlı teknolojik gelişmeler, patogenezin moleküler mekanizmalarını kavramak adına endometriozisin gelişimini ve süreğenliğini anlamak ve bu oldukça zayıflatıcı hastalıkta yeni bir terapötik hedef için arama anahtarını belirlemek anlamında kapıları açabilir’’ diye ekledi.

Kaynak Site: endonews.com
Çeviren: Dr. Ali İhsan NERGİZ